淺談諾和諾德公司全球“當紅炸子雞”藥品---司美格魯肽的專利布局及門檻，國內那些公司可以最先分享紅利。

諾和諾德糖尿病和肥胖癥護理銷售額增長，可以長期獲的超額利潤嗎？國內合作伙伴能否分一杯羹？

諾和諾德于8月10日披露2023年上半年業績，總營收為1076.67億丹麥克朗（約合159.7億美元），同比增長29%（增幅按未換算匯率計算）。

(相關資料圖)

糖尿病和肥胖癥護理銷售額同比飆升 36%，達到 989.77 億丹麥克朗（146.7 億美元）。值得注意的是，GLP-1糖尿病藥物銷售額同比猛增49%，達到547.36億丹麥克朗（81.1億美元），而肥胖藥物銷售額同比猛增158%，達到181.48億丹麥克朗（26.9億美元）。

其中司美格魯肽注射液Ozempic收入猛增58%，達到417.41億丹麥克朗（61.9億美元）；司美格魯肽片 Rybelsus 增長 97%，創收 83.44 億丹麥克朗（12.4 億美元）；司美格魯肽注射液 Wegovy 的收入大幅增長了三倍（+367%），達到 120.81 億丹麥克朗（18 億美元）。這些產品上半年銷售額合計92.2億美元，預計年底將突破200億美元。

諾和諾德公司的重磅單品司美格魯肽的護城河如何？能夠保持長期的盈利空間嗎？我們先看一下它的專利門檻和其它技術門檻。

（一）化合物專利

FDA橙皮書中的US8129343與US8536122同為司美魯肽的基礎化合物專利，其中國同族專利CN200680006674.6已授權，有效期截至2026年3月19日。中國化合物專利在其授權公告文本的權利要求1就保護了司美魯肽的結構。

在此之前，司美格魯肽原料藥出路只有三個:(1)原研，(2)仿制藥企研發制劑時的一批放大批，三批驗證批，三次臨床批。這筆錢5000萬起步吧。(3)非規范市場。即無視美國專利的國家（比如印度）。這個量特別大。仿制藥大約500多億美金。

（二）組合物/制劑專利

根據FDA公布的產品說明書，司美魯肽注射液中含有丙二醇作為其輔料之一。FDA橙皮書中的US8114833保護了含有丙二醇的肽制劑，其中國同族專利CN200480034152.8已授權，有效期截至2024年11月17日。

中國的司美格魯肽仿制藥針劑的國內申請與注冊，全部都是這個專利。但是諾和諾德有自己獨特的商業壁壘:釀酒酵母菌生產的。而國內藥企要么是化學合成的，要么是大腸桿菌生產的。你愿意買化學合成的或大腸桿菌生產的，沒人攔著。你愿意買他們的股票，更沒人攔著。即使原研，也有明顯的副作用。當副作用出現時你會不疑心，能不能通過CDE的審批？

（三）口服制劑專利

諾和諾德公司于2011年12月16日要求的中國專利CN201180060463.1于其公開文本的權利要求1要求保護“包含GLP-1激動劑和N-（8-（2-羥基苯甲酰）氨基）辛酸鹽（SNAC）的用于口服給藥的固體組合物”，并于權利要求11將所述的GLP-1激動劑限定為司美魯肽。但由于C Beglinger等人在Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Effects of Oral GLP‐1 and PYY3‐36: A Proof‐of‐concept Study in Healthy Subjects.（Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2008, 84(4):468~474） 一文中已經公布了采用SNAC實現GLP-1受體激動劑口服給藥的技術方案，而且技術問題以及技術效果均與CN201180060463.1相同，因此，審員以最終以不滿足創造性要求為理由駁回了該專利申請。

(四)諾和諾德又申請了一系列外圍專利，進行補救。

例如，2013年3月15日申請的CN2013800115554.2已獲得授權，該專利對包含司美魯肽與SNAC的口服藥物組合物進行了改良，公告文本的權利要求1保護的技術方案如下所示：包含第一類型顆粒和第二類型顆粒的藥物組合物，其中所述第一類型顆粒包含SNAC且不含GLP?1肽，且其中所述第二類型顆粒包含GLP?1肽且不含SNAC，所述SNAC的釋放與所述GLP?1肽的釋放同時發生，或者所述SNAC的釋放比所述GLP?1肽的釋放更快，所述釋放是通過使用基于美國藥典35的測定（I）的溶出度試驗在30分鐘內、pH值1?6.8的任一pH下進行確定的。

還有幾個外圍專利。這些專利2033年到期。這些外圍專利是可以挑戰的。但是，你起碼要做一款口服司美格魯肽出來吧。你到諾和諾德去買1克SNAC出來做研發，它會賣給你嗎？

SNAC與司美格魯肽分子之天作之合

司美格魯肽與SNAC之間的結合就像量身定制的一樣，迄今為止具有”唯一性”。目前只有SNAC和司美格魯肽制成了唯一的GLP-1RA口服制劑。 司美格魯肽片劑在原有司美格魯肽分子基礎上加入了吸收促進劑SNAC，能提高胃內局部pH值，減少胃蛋白酶對司美格魯肽分子的降解，同時能夠促進司美格魯肽跨細胞轉運來實現該分子的胃內吸收[2]。司美格魯肽片劑得以在生物體胃中短暫的中性酸堿環境被快速吸收入血，且每日一次給藥，血藥濃度平穩，司美格魯肽的生物利用度大大增加。

化學合成的原料藥公司是深圳翰宇，諾肽，中肽，圣諾，湃肽，天馬。用他們的原料研發的針劑，在國內已經全軍覆沒。中國把司美格魯肽視為生物類似藥，CDE已經表示，化學合成的司美格魯肽沒有參比試劑，不能當做諾和諾德的仿制藥，所以必須做新藥那樣的大臨床，這時間與成本就不好說了。所以國內要做司美格魯肽仿制藥困難很大，門檻較高。

發酵類的原料類公司是麗珠，華東，通化東寶，九源，珠海聯邦，北京質肽，豪森(恒瑞），江西兄弟。在中國用用它們的原料藥研發的制劑屬于生物類似藥，可以視作諾和諾德的仿制藥。但是中國的生物類似藥有原料藥與制劑必須在同一生產場地的要求，所以他們的原料藥只可能自用。有些公司目前沒有生產基地，所以在找產能。

但是，在美國卻把司美格魯肽視同化學合成藥，所以存在一條活路。因為美國還沒有批出司美格魯肽針劑的仿制藥，所以目前并不知道這條活路是不是斷頭路。

國內只有進入諾和諾德司美格魯肽供應鏈的企業才會在近期能夠享受這波美格魯肽的藍海紅利。國內新上市公司金凱生科作為已經實錘的諾和諾德的司美格魯肽這個重磅產品的合作伙伴。在這波全球藍海紅利中，能夠分到一杯羹嗎？能夠分到多大的蛋糕？后續時間會逐步證明一切。

普利制藥的司美格魯肽的主鏈是自己研發的，主鏈與兩個側鏈的合成也是自己研發的，所以化學合成的司美格魯肽原料藥廠家，也有找普利的，希望普利將主鏈作為中間體提供給他們，這樣他們就搖身一變，變成了生物類似藥。

順便說一句，這種生產兩類顆粒物并且合成藥片的，國內只有一條生產線，在杭州普利，從意大利進口的。目前因為美國對華進行技術封鎖，中國已經很難進口了。未來在諾和諾德司美格魯肽專利到期后，做仿制藥最先受益的肯定是普利制藥。但是這不是短期的事情。

最后，筆者自己做了一個金凱生科和諾和諾德合作的中間體營收測算：

如果以未來每年獲得諾和諾德司美格魯肽片 Rybelsus每年營收2~3%比例保守計算，2023年，司美格魯肽片 Rybelsus產品2023年大概率營收會超過25億美元。 那么每年光這款產品中間體KDA01每年營收銷售至少會達到0.5~0.75億美元，相當于3.6~5.4億人民幣。該產品KDA01的毛利初步估計應該至少在60%以上。那么1年的毛利潤應該在2.16~3.24億人民幣。而金凱生科2022年全年毛利潤3.161億人民幣。 也就是說，光靠KDA01這個重磅中間體，幾乎相當于再造一個金凱生科！

$金凱生科(SZ301509)$ $諾和諾德(NVO)$ $普利制藥(SZ300630)$

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