血液腫瘤患者侵襲性真菌感染治療回顧

歐洲血液和骨髓移植協會成立于 1974 年，致力于促進科學家與臨床骨髓移植醫生經驗交流和合作研究。在其慶祝 40 周年年會上，與會專家對預防性抗真菌治療作用、曲霉菌治療的頑固性，毛霉菌感染治療和抗真菌藥物最新指南進行了熱烈的討論。

觀察性試驗應用于實踐意大利血液學家作為一個獨立的調查組，對新診斷的急性髓系白血病患者預防性抗真菌療法使用情況進行評估（SEIFEM），通過開展一些回顧性觀察性研究項目，調查了血液惡性腫瘤和 HSCT 后患者真菌感染的流行病學特點。

基于這一經驗，該小組最近著手一項評估急性髓系白血病第一次誘導緩解期間應用泊沙康唑和伊曲康唑預防性抗真菌治療療效的預期觀察性研究。

【資料圖】

征集了 1192 名來自 31 個意大利中心城市患者，包括 SEIFEM 2010-A PR 注冊的患者。

Pagano 稱觀察研究中的 887 名患者接受大劑量化療，214 名患者（24%）出現侵襲性真菌感染（IFI；73 名確證 / 極可能；53 名霉菌感染，20 名酵母菌感染）。多種因素綜合分析，IFI 與患者愛好、居住區域、房型、寵物、壁爐使用、飲酒、服用非法藥物無關。

然而，發生 IFI 與一些住院前危險因素明顯相關，包括患者年齡、身體素質、吸煙史、體重及伴有腹瀉和食管炎。未來，SEIFEM 希望可以在其它血液病患者證實這些危險因素，通過制定一個危險評分，確定哪些患者可能需要早期預防性抗真菌治療。

通過證實泊沙康唑預防真菌感染與降低 IFI 風險的顯著相關性，SEIFEM 2010-A PR 印證了早期 SEIFEM 2010-B 注冊觀察研究的結果。SEIFEM 2010-B 注冊了 576 名患者，515 名患者接受系統性預防治療。

雖然這些患者的臨床基本特點相似，但接受泊沙康唑預防爆發性 IFI 較給予伊曲康唑預防發生率顯著降低，分別為 18.9%、38.7%。

同時泊沙康唑組較伊曲康唑組發生確證 / 極可能霉菌感染風險更低，兩組發生率分別為 2.7%、10.7%。Pagano 評論說泊沙康唑組確證 / 極可能霉菌感染的發生率低，不僅與臨床重要試驗報道的相似，而且顯著減少一線抗真菌藥物的應用。

耐藥性與預防性自 1990 年初引進氟康唑后，三唑類成為治療 IFI 的主要藥物，但現在開始關注曲霉菌耐藥性問題。據 Verweij 所說，有兩個途徑可能導致三唑類耐藥性，第一條是患者途徑，慢性曲霉菌感染長期抗真菌治療形成耐藥性；第二條環境途徑，未接受過三唑類藥物患者曲霉菌芽孢感染，可能早期暴露于農業及工業用三唑類化合物，這些化合物與人類醫療上抗真菌制劑非常相似。

煙曲霉產生多重耐藥性的潛力可能降低了應用三唑類預防性抗真菌療效。有實例報道過由于三唑類耐藥的煙曲霉 TR34L98H 基因突變，導致泊沙康唑預防性治療時培養出侵襲性曲霉菌，這被認為是主要環境耐藥機制，但缺少其它方面的臨床數據。動物模型顯示中性粒細胞缺乏患者泊沙康唑仍有效，因其對耐藥菌株有效、最小抑菌濃度 >16 時保留部分活性，故可預防侵襲性曲霉菌感染。Verweij 稱持續有效的一個原因可能是預防性真菌治療時低真菌負荷，但更可能是泊沙康唑肺部感染部位藥物濃度較血液中藥物濃度高出 20-30 倍所致。

毛霉菌病血液惡性腫瘤患者接受預防性抗真菌治療，有一些證據提示非曲霉菌種，尤其指向毛霉菌。具體毛霉目菌株如小克銀漢霉屬可能越來越常見，但報道的這些患者中毛霉菌病常較罕見。

然而，Pagano 認為毛霉菌病由于診斷困難，故感染發生率人為性的偏低。毛霉菌目常規微生物學檢查敏感性低，影像學征象與曲霉菌感染相似，但在白血病粒缺患者 CT 出現反暈征可能有助于診斷毛霉菌病。

盡管不斷更改流行病學特點和進行突破性診斷，但血液惡性腫瘤患者感染毛霉菌卻是必死性的結果。

根據 Pagano 的觀點，這是因為目前治療方法有效性需結合基礎疾病控制情況、外科手術可行性及預防性抗真菌藥物應用。然而，基于診斷后預防性抗真菌治療≥6 天后出現雙倍的死亡率（從 48.6% 到 82.8%），Pagano 強調毛霉菌病及時治療的必要性。

歐洲白血病感染會議：最新抗真菌感染治療推薦建議Cordonnier 在歐洲白血病感染會議（ECIL）上，討論了血液惡性腫瘤患者 IFI 抗真菌治療話題中毛霉菌病的問題。她稱 ECIL-5 基于血液病患者假絲酵母菌、曲霉菌、毛霉菌感染的最新數據修訂指南，目的是更新治療建議。ECIL-5 重新制定了假絲酵母菌和曲霉菌感染 5 個水平（即 A-E 級），較以往指南中三個等級（A-C）增加了推薦治療強度，毛霉菌感染仍沿用以前 A-C 三個級別的推薦建議。

從新劃分等級中，A 等級表示支持推薦建議的證據相當多，B 等級有適中證據支持，C 等級表明應用推薦建議支持的證據少。

鑒于毛霉菌感染診斷存在的困難，ECIL 歸納了當前支持診斷的新穎診斷方法，如毛霉目特異性 T 細胞檢測、分子學測試及基質輔助激光解吸 / 電離。盡管這些方法很有前景，但應用于分級推薦前還需要進一步調查。由于治療毛霉菌病始終沒有確切的最小抑菌濃度值，故無法測定藥物敏感性范疇。

兩性霉素 B 脂質體復合物（ABLC）與兩性霉素 B 脂質體（LAmB）仍是毛霉菌病一線治療藥物，屬于 B 級推薦；支持一線應用泊沙康唑及聯合治療證據較少（C 級推薦）。

與此相反，泊沙康唑可作為挽救性治療 B 級推薦，如今毛霉菌病支持 B 級推薦應用 LAmB 聯合卡泊芬凈或 LAmB 聯合泊沙康唑。如果患者應用泊沙康唑曾有響應，且不能耐受一線治療藥物或疾病處于平穩狀態，最新推薦（B 級）泊沙康唑用于維持期治療。

治療血液病患者念珠菌血癥時，ECIL 認為種類未鑒定前，當前有較好的證據支持棘白菌素和 LAmB 作為 A 級推薦。隨后種類鑒定出的結果顯示，棘白菌素可為白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌一線治療，棘白菌素聯合氟康唑仍是假絲酵母菌的一線方案。血液病患者中心靜脈導管感染時，B 級推薦移除導管，若導管不能移除，優先選擇棘白菌素或 LAmB 治療。

伏立康唑仍作為侵襲性曲霉菌一線治療（A 級），接著 B 級推薦 LAmB 之后是 ABLC。C 級推薦卡泊芬凈、伊曲康唑、兩性霉素 B 膠狀分散體（ABCD）、伏立康唑加阿尼芬凈。

其它聯合方案也是 C 級推薦，脫氧膽酸兩性霉素 B 不推薦應用。侵襲性曲霉菌感染由于沒有挽救性治療的最新數據，雖沒有伏立康唑治療失敗的證據，但 LAmB,、ABLC、卡泊芬凈、泊沙康唑仍為 B 級推薦，最新的證據顯示這些藥物的聯合治療支持 B 級推薦。

自從 2005 年第一次會議開始，ECIL 已位于發展循證醫學指南的前沿。它由 EBMT 主辦，連同歐洲癌癥研究與治療組織感染性疾病組、歐洲白血病網支持治療組及國際免疫缺陷協會，將繼續有組織性的發展。

這些所有組織共同的目標是理解白血病治療或 HSCT 處于感染并發癥危險，以及改善治療。

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