戴瓊海院士團隊研發(fā)集成顯微鏡，只需皮膚圖片就能生成診斷報告

近日，清華大學戴瓊海院士團隊制備一款集成顯微鏡，其光學性能比同規(guī)格商用顯微鏡高出 5 倍，數(shù)值孔徑為 0.1，體積和重量僅為 0.15 立方厘米和 0.5 克，尺寸比傳統(tǒng)顯微鏡縮小 5 個數(shù)量級，景深擴大 10 倍以上。

造價總成本不超過 10 美元，非常適合大規(guī)模生產(chǎn)，并在各種樣本中均表現(xiàn)出良好的適用性。

(相關(guān)資料圖)

（來源：Nature Communications）

針對這款集成顯微鏡在手機顯微鏡中的應用，課題組進行了一系列探索。

首先，他們將基于集成顯微鏡所研發(fā)的手機顯微鏡用于皮膚水分的檢測中，通過將皮膚狀態(tài)劃分為缺水、適度及過飽和三種情況，成功實現(xiàn)準確率超過 80% 的皮膚水分檢測。

其次，他們利用手機顯微鏡拍攝得到的高清晰度圖像，進行皮膚病的診斷探索。結(jié)果顯示，用戶僅需使用手機拍攝自己的皮膚，借助本次集成顯微鏡就能生成詳盡的皮膚診斷報告。

（來源：Nature Communications）

此外，他們還計劃將手機顯微鏡用于快速的水源篩查工作。屆時，只需將水源樣本承載在載玻片上，使用手機顯微鏡拍攝之后，就能自動分析樣本中是否含有可能致病的微生物，從而確保野外環(huán)境或資源匱乏地區(qū)的飲用水安全問題得到妥善解決。

（來源：Nature Communications）

擔任相關(guān)論文第一作者的清華大學博士后張元龍表示：“我們的審稿人收到論文之后感到很興奮。其中一位審稿人開門見山地表示我們的方法很好地啟發(fā)了高性能微型成像設(shè)備的設(shè)計。他還表示這項工作將傳統(tǒng)光學設(shè)計、計算成像和深度學習很好地結(jié)合在一起。”

圖 | 張元龍（來源：張元龍）

日前，相關(guān)論文以《基于漸進優(yōu)化和深度學習設(shè)計的大景深緊湊顯微鏡》（Large depth-of-field ultra-compact microscope by progressive optimization and deep learning）為題在 Nature Communications 上發(fā)表 [1]。

清華大學博士后張元龍是第一作者，清華大學吳嘉敏助理教授、方璐副教授以及戴瓊海院士擔任共同通訊作者。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature Communications）

作為生物學、系統(tǒng)神經(jīng)科學以及臨床診斷等領(lǐng)域研究的關(guān)鍵工具，光學顯微鏡的重要性不言而喻。

然而，眾多傳統(tǒng)的臺式顯微鏡因其復雜的組成結(jié)構(gòu)、巨大的體積和高昂的成本，導致在資源有限的環(huán)境中無法得到有效應用，這極大地限制了它們在各領(lǐng)域的應用規(guī)模和范圍。

然而，微型化集成技術(shù)和深度光學技術(shù)的興起，無疑為研發(fā)小型、低成本且高性能的成像系統(tǒng)提供了新的可能。

盡管如此，在簡化光學系統(tǒng)的同時，對于現(xiàn)有的微型顯微鏡來說，其依然面臨著難以實現(xiàn)大視野、大景深以及高性能顯微成像的巨大挑戰(zhàn)。針對這一問題，課題組開展了本次研究。

據(jù)介紹，本次工作最早起源于 2020 年底該團隊與一家外部公司（下稱“合作公司”）的“頭腦風暴”。當時，合作公司期待在手機顯微成像這一全新領(lǐng)域取得突破，旨在解鎖對更微小物體的拍攝能力，為用戶帶來超越微距鏡頭的攝影體驗。

然而，傳統(tǒng)顯微鏡在設(shè)計過程中無法實現(xiàn)視場、分辨率和景深三大關(guān)鍵要素的平衡，不能完全滿足用戶的拍攝需求。

為解決這一難題，課題組與合作公司的產(chǎn)學研團隊深入研究顯微鏡頭的設(shè)計方法，提出了球面透鏡模型、非球面與球面透鏡混合模型、以及全非球面透鏡模型等解決方案，以期逐步減小鏡頭所需體積。然而，這種方法依然比較傳統(tǒng)，無法滿足所需的性能指標。

與此同時，他們注意到一項新的深度光學技術(shù)：并行優(yōu)化光學設(shè)計和圖像處理算法。該技術(shù)已被證明在實現(xiàn)大視場、高動態(tài)范圍和高光譜成像等方面具有顯著優(yōu)勢。

然而，他們發(fā)現(xiàn)在簡化型光學系統(tǒng)中，當前的深度光學技術(shù)會受到限制，并且面對微觀應用中日益擴大的解空間和像差，該類技術(shù)在小工作距離和大視場角的應用中依舊面臨巨大挑戰(zhàn)。

此外，大多數(shù)用于恢復百萬像素級顯微圖像的深度神經(jīng)網(wǎng)絡，需要大量的存儲空間和計算資源，而這些資源在實際使用的集成系統(tǒng)中難以得到配置。

面對兩條難以前行的道路，他們當時便想到：何不汲取兩者的優(yōu)勢，將它們?nèi)诤显谝黄穑?/p>

于是，他們開始采用傳統(tǒng)方法構(gòu)建大框架，利用深度光學技術(shù)進行微調(diào)，并將系統(tǒng)與神經(jīng)網(wǎng)絡進行統(tǒng)一優(yōu)化，借此提出了新的設(shè)計方案：一種漸進優(yōu)化的策略。

使用該策略時，他們先是通過基于光線追蹤的優(yōu)勢，將復雜設(shè)計空間中的嚴重非線性問題約束在可行范圍內(nèi)。

然后，通過集成具有立方相位分布的衍射光學元件，來增強點擴散函數(shù)的深度不變性，進而聯(lián)合深度神經(jīng)網(wǎng)絡，對衍射光學元件參數(shù)配置做出共同優(yōu)化。

在圖像恢復任務上，本次研究采用一種名為“仿真-監(jiān)督”的方法。即通過圖像融合技術(shù)，來獲取全焦清晰圖像作為目標圖像，借此建立一個物理感知模型，以便模擬集成顯微鏡的前向成像過程。其中，生成模糊圖像作為輸入圖像，以供神經(jīng)網(wǎng)絡訓練使用。

此外，通過對神經(jīng)網(wǎng)絡模型進行剪枝和壓縮，可以讓模型變得更加輕量化，從而便于在移動平臺上部署。

圖 | 集成顯微鏡漸進優(yōu)化原理總覽（來源：Nature Communications）

基于這種漸進優(yōu)化的研發(fā)路線，以及運用先進的光學設(shè)計技術(shù)和基于物理先驗的深度學習圖像恢復算法，在滿足微型化、大視場和大景深的要求下，課題組希望可以實現(xiàn)高質(zhì)量的成像。

最終，遵循這一漸進型的優(yōu)化路線所開發(fā)出來的集成顯微鏡，具備體積小巧、重量輕等特點，能夠輕松嵌入手機之中，無需任何額外配件即可實現(xiàn)移動診斷應用的便攜化。

（來源：Nature Communications）

張元龍表示：“我的博士導師戴瓊海教授，一直特別喜歡看到實驗室開發(fā)的新方法和新技術(shù)能夠投入實際應用并解決實際問題，他以及其他老師對本項目的推進給予了大力支持。”

（來源：Nature Communications）

目前，課題組正在持續(xù)拓寬手機鏡頭設(shè)計的性能邊界，也正在深入挖掘手機顯微鏡的潛力，以期設(shè)計一顆可以同時實現(xiàn)顯微與微距成像的變焦鏡頭。

屆時，用戶既能通過微距焦段發(fā)現(xiàn)拍攝對象、構(gòu)筑相應的構(gòu)圖，也能利用顯微焦段捕捉無與倫比的細節(jié)。

最終，他們期望設(shè)計出這樣一款或一系列鏡頭：既能實現(xiàn)如人眼般的視角和色彩再現(xiàn)，同時又能支持多種放大倍率，讓普通用戶也能擁有觀察微觀世界的細致能力。

另據(jù)悉，擔任本次論文一作的張元龍，自本科來到清華以來已有 11 年之久。其于 2012 年進入清華大學航天航空學院學習并輔修數(shù)學雙學位。隨后在戴瓊海指導之下完成博士研究及博士后項目。

“身在院士團隊中，這既意味著巨大的壓力，也預示著更高的期望。我身邊的同儕都是卓越的人才，這迫使我投入更多的精力，以期更加卓越。”張元龍說。

未來，他將持續(xù)專注于生物醫(yī)學工程交叉研究，致力于突破傳統(tǒng)設(shè)備的極限，積極在交叉領(lǐng)域的科研挑戰(zhàn)中尋求突破。

參考資料：

1. Zhang, Y., et al., Large depth-of-field ultra-compact microscope by progressive optimization and deep learning. Nature Communications, 2023. 14(1).

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